Множество широко используемых лекарств пришло к нам в буквальном смысле из земли – из грибов и бактерий, обитающих в почве. (Всем известный пенициллин впервые был получен из почвенного грибка Penicillium notatum.)
В своё время пенициллин произвёл революцию в биологии и медицине – и, возможно, новое открытие, сделанное исследователями из Северо-Западного университета (США) вместе с коллегами из компании NovoBiotic Pharmaceuticals, окажется столь же грандиозным: им удалось обнаружить почвенную бактерию, чей антибиотик был сильнее любого, сколь угодно устойчивого к антибиотикам микроба.
Лекарственная устойчивость бактерий ныне стала настоящей головной болью для медиков: благодаря пластичности генетического аппарата и способности обмениваться генами бактерии могут приспособиться фактически к любому лекарству, будь оно из какого-нибудь естественного источника или же синтезировано с нуля в лаборатории. Любопытно, что микробам даже не нужно контактировать с антибиотиками: нужный ген может попасть к ним по цепочке от других клеток. Причём устойчивость может развиваться не против какого-то одного средства – в таком случае проблем бы никаких не было – а против целых групп антибиотиков. Наверно, самый известный пример здесь – метициллин-резистентный стафилококк, или MRSA, устойчивый к широкому спектру лекарств. Его часто используют как модельный исследовательский объект, чтобы понять механизмы, задействованные при развитии лекарственной устойчивости, а заодно и для испытания новых веществ, которые могли бы такую устойчивость преодолеть.
Теиксобактин, описываемый в свежей статье в Nature, оказался просто таки волшебным средством, «пробивающим» абсолютно любое сопротивление со стороны патогенных бактерий. Он не просто убивал MRSA и туберкулёзную Mycobacterium tuberculosis (которая тоже славится умением игнорировать антибиотики) – авторам работы вообще не удалось найти ни одной разновидности лекарственной устойчивости, которую теиксобактину не удалось бы преодолеть. Поначалу, обнаружив такое, исследователи посчитали, что у них в руках оказался какой-то редкостный яд, который будет убивать не только бактерий, но и самого больного. Однако опасения не подтвердились: мыши, которым сначала вводили смертельные дозы патогенов, а потом добавляли ещё и теиксобактин, оставались в живых, и никаких признаков отравления новым веществом у них не было.
Суперантибиотик выделили из доселе неизвестной почвенной бактерии Eleftheria terrae, которую к тому же, как оказалось, невозможно выращивать с помощью обычных лабораторных методов. То есть бактерия нуждается в таких веществах и в такой пропорции, которые можно найти только в почве, но не в микробиологических питательных средах. Чтобы поймать капризного микроба, Киму Льюису (Kim Lewis) и его коллегам пришлось использовать недавно изобретённое устройство под названием Ichip: образец почвы разбавляют так, чтобы бактериальные клетки смогли поштучно распределиться между несколькими десятками микрокамер, заполненных агаром и отделённых от внешней среды полупроницаемой мембраной. Затем устройство погружали в почву: бактерии в камерах не могли покинуть их, но могли получать через мембрану необходимые для роста и размножения почвенные вещества. Так удалось выделить и размножить бактерию с теиксобактином.
В чём причина его суперсилы? Новый антибиотик портит клеточную стенку микробов, здесь он сходен со многими другими «коллегами», но конкретная его мишень вовсе не фермент, отвечающий за ту или иную стадию её сборки, и не пептид, входящий в её состав. Теиксобактин связывается с предшественниками пептидогликана и тейхоевой кислоты, из которых складывается клеточная стенка. Антибиотик взаимодействует с очень консервативным участком в полимерных структурах, настолько консервативным, что до сих пор ни у одной бактерии не удалось найти в нём каких-либо модификаций. Обычно, если лекарство бьёт по структурному белку, или белку-ферменту, микробы используют мутации, которые так меняют структуру белка, что он продолжает выполнять свою работу, но делается нечувствительным к антибиотику. Однако в данном случае вещество нацелено против исключительно важных молекулярных комплексов, которые в принципе не терпят никаких мутаций. То есть нельзя никак изменить ферменты, отвечающие за этот кусок клеточной стенки, чтобы он (полимерный кусок) стал невидим для антибиотика.
Похожий механизм действия можно найти у ванкомицина, но он связывается с пептидным компонентом клеточной стенки, который сам по себе можно изменить без вреда для клетки. Что бактерии и сделали: уже почти 30 лет мы имеем дело с ванкомицин-устойчивыми микробами, которые промутировали упомянутый пептид.
Сама бактерия, производящая теиксобактин, устроена так, что ей нет нужды защищаться от собственного антибиотика: в её клеточной стенке нет мишеней для него. Скорее всего, готовых генов против теиксобактина в природе нет, и приобрести устойчивость к нему благодаря горизонтальному переносу нужного гена от одной бактерии к другой просто невозможно. Не исключено, что устойчивость к теиксобактину всё же появится, но это займёт намного больше времени, чем обычно. И всё же более корректно было бы сказать, что новый антибиотик убивает всех – пока…
Однако сам по себе способ ловли почвенных бактерий, которых невозможно выделить обычными лабораторными методами, может и впредь снабжать нас целыми классами лекарств, с которыми патогенным микроорганизмам будет очень трудно справиться. Считается, что лишь 1% существующих микробов поддаётся культивации в лабораториях. Прочих же мы можем видеть только в небольшом количестве в образцах почв или вод и в результатах генетического анализа, сканирующего всю ДНК в таких образцах. Разрабатывая новые методы, подобныеIchip, с помощью которых мы сможем лучше изучать микробное разнообразие, мы тем самым можем получить богатый источник новых лекарств – кто знает, какие секреты прячут в себе бактерии, остающиеся пока что невидимыми для исследователей.